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研究人员发现有关抗抑郁药作用的新信息

据信选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和其他常规抗抑郁药的作用是基于它们增加突触中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平,而氯胺酮是一种新型的速效抗抑郁药,据认为可通过抑制该受体的受体发挥作用。神经递质谷氨酸。

神经营养因子调节神经系统的发育和可塑性。尽管所有抗抑郁药都会增加大脑中脑源性神经营养因子(BDNF)的数量和信号传导,但迄今为止,该药物被认为是通过5-羟色胺或谷氨酸受体间接作用于BDNF的。

然而,本周发表在《细胞》杂志上的一项新研究表明,抗抑郁药直接与被称为TrkB的BDNF受体结合。这一发现挑战了5-羟色胺或谷氨酸受体在抗抑郁药中的主要作用。

由赫尔辛基大学神经科学中心和物理系共同领导的这项国际研究调查了不同药物类别的抗抑郁药与TrkB受体的结合。检查的所有抗抑郁药包括氟西汀(SSRI),丙咪嗪(三环抗抑郁药)和速效氯胺酮均与TrkB相互作用。

“我们发现所有抗抑郁药都通过与TrkB受体结合来增强BDNF信号传导。该信号传导是我们实验模型中抗抑郁药的细胞和行为效应所必需的。因此,抗抑郁药对可塑性的影响不需要增加血清素水平或增加如先前所想,抑制谷氨酸受体。”该研究的主要研究者埃罗·卡斯特伦教授说。

分子建模有助于定位抗抑郁药的结合位点

抗抑郁药在TrkB跨膜区域的结合位点是通过分子模型确定的,该模型是在赫尔辛基大学物理系的Ilpo Vattulainen教授的研究小组中进行的。TrkB受体中引入的生化结合研究和突变验证了该位点。

分子建模还表明,TrkB的结构对细胞膜的胆固醇浓度敏感。TrkB在富含胆固醇的膜区(如突触膜)中被置换。

“药物结合稳定了由两个TrkB受体组成的二聚体结构,抑制了TrkB受体的置换并增加了它们在突触细胞膜中的数量,从而增强了BDNF的作用。这就是说,这种药物不能直接激活TrkB。相反,它们使受体对BDNF的作用敏感。”Castrén解释说。

除了与抗抑郁药作用有关的发现外,该研究还产生了大量有关生长因子受体结构和功能的新信息。

氯胺酮为什么会有如此迅速的作用?

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