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代谢突变可以帮助细菌抵抗药物治疗

马萨诸塞州剑桥市-细菌有许多逃避我们对它们使用的抗生素的方法。根据美国疾病控制中心的数据,每年在美国至少有280万人发展为抗药性感染,并且有35,000多人死于这种感染。

已知赋予耐药性的大多数突变都发生在特定抗生素靶向的基因中。其他抗药性突变可使细菌分解抗生素或将抗生素通过细胞膜泵出。

麻省理工学院的研究人员现在已经确定了另一类有助于细菌产生抗性的突变。在对大肠杆菌的研究中,他们发现与代谢有关的基因突变也可以帮助细菌逃避几种不同抗生素的毒性作用。研究人员说,这些发现揭示了抗生素如何发挥作用的基本面,并为开发可增强现有抗生素有效性的药物提供了潜在的新途径。

“这项研究为我们提供了有关如何提高现有抗生素效力的见解,因为它强调了下游代谢起着重要作用。特别是,我们的工作表明,如果可以提高抗生素的代谢反应,则可以提高抗生素的杀灭效力。麻省理工学院的医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授James Collins说。

Collins是该研究的高级作者,该研究今天发表在《科学》杂志上。该论文的主要作者是前麻省理工学院的博士后Allison Lopatkin,现在是哥伦比亚大学巴纳德学院计算生物学的助理教授。

代谢控制

这项新研究建立在柯林斯实验室先前的工作基础之上,该研究表明,当用抗生素治疗时,许多细菌被迫加速其新陈代谢,导致有毒副产物的积累。这些副产物破坏细胞并导致其死亡。

然而,尽管过度活跃的新陈代谢在细胞死亡中发挥了作用,但科学家尚未发现任何证据表明这种新陈代谢压力会导致突变,从而帮助细菌逃避药物的攻击。柯林斯和洛帕特金着手研究是否可以找到这种突变。

首先,他们进行了与通常用于寻找抗生素耐药性突变的研究相似的研究。在这种类型的筛选(称为适应性进化)中,研究人员首先从大肠杆菌的实验室菌株开始,然后逐渐增加特定抗生素的剂量来处理细胞。然后研究人员对细胞的基因组进行测序,以观察在治疗过程中发生了哪些突变。由于可以测序的基因数量有限,这种方法以前没有产生涉及代谢的基因突变。

洛帕特金说:“以前的许多研究都着眼于一些个体进化的克隆,或者它们测序了一些我们希望看到突变的基因,因为它们与药物的作用有关。”“这为我们提供了这些抗性基因的非常准确的图片,但是它限制了我们对那里存在的任何其他事物的看法。”

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