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氨基酸半胱氨酸如何抵抗亨廷顿舞蹈病

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告说,他们已经确定了一种在亨廷顿舞蹈病(HD)中将氧化应激与氨基酸半胱氨酸联系起来的生化途径。在《美国国家科学院院刊》上描述的发现提供了一种机制,氧化应激可通过该机制专门损害遗传性和致命性神经退行性疾病中的神经细胞。

由于半胱氨酸缺乏和氧化应激与其他疾病有关,例如阿尔茨海默氏病,关节炎,心血管疾病,艾滋病和癌症,研究人员说,这些发现可能有助于针对许多严重疾病的治疗策略。

约翰·霍普金斯大学医学院的所罗门·H·斯奈德神经科学系的研究员胡安·斯博迪奥,所罗门·斯奈德和宾杜·保罗说,尽管人类细胞可以通过多种方式调节氧化应激,但涉及半胱氨酸的细胞却起着核心作用。保罗说:“如果耗尽半胱氨酸,将影响大多数抗氧化剂的防御能力。”

研究人员过去的实验《老鼠》杂志于2014年5月出版的《自然》杂志上发表的文章显示,负责制造半胱氨酸的蛋白质-半胱氨酸-γ-裂合酶(CSE)中的HD贫乏。当氨基酸水平低时,正常细胞将使用一种称为激活转录因子4(ATF4)的蛋白来激活CSE。ATF4识别编码参与氨基酸合成的蛋白质(包括CSE)的DNA序列,并告诉细胞启动半胱氨酸生产线,以进行蛋白质合成和其他衍生自半胱氨酸的保护性分子。缺乏半胱氨酸的细胞可以在短时间内使用其他途径,但最终这些细胞会被氧化所淹没并死亡。在这项研究中,研究人员发现ATF4在亨廷顿氏病细胞中被破坏,影响半胱氨酸的产生。

为了表征该途径,研究人员在低半胱氨酸条件下生长了健康的对照脑细胞和亨廷顿氏病小鼠衍生的脑细胞。他们发现,尽管健康细胞在低半胱氨酸条件下增加了ATF4的活性,但他们无法在亨廷顿氏病小鼠的细胞中检测到ATF4。这种作用是半胱氨酸所特有的:当研究人员在缺乏其他氨基酸的条件下培养细胞时,对照细胞和亨廷顿细胞的ATF4水平均正常。保罗说:“这引起了我们的兴趣,我们想知道氧化应激是否会由于半胱氨酸在细胞防御中的作用而影响ATF4的反应。”

为了测试这一点,研究人员通过将健康细胞暴露于一种强氧化剂过氧化氢中,然后切断其半胱氨酸的供应,从而诱导其氧化应激。在这些条件下,ATF4的细胞表达大大减少。相反,当亨廷顿氏细胞在缺乏半胱氨酸的条件下生长但给予抗氧化剂维生素C时,这些细胞恢复了产生ATF4并制造自己的半胱氨酸的能力。

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