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确定对化疗耐药的癌细胞有效的化合物

已经确定了一种有效杀死化疗耐药的胶质母细胞瘤起始细胞(GIC)的化合物,这为生产能够根除低毒性的难治性肿瘤的药物带来了希望。

尽管长期努力地开发新的疗法,但是大多数接受化学疗法和放射疗法的胶质母细胞瘤患者的预后仍然很差。胶质母细胞瘤是一种恶性神经胶质瘤,中位生存期约为15个月。造成这种情况的原因之一是缺乏根除其癌干细胞或胶质母细胞瘤起始细胞(GIC)的方法,这些细胞具有致癌性(形成肿瘤的能力)以及对化学疗法和放射疗法的抵抗力。

在《神经肿瘤学》上发表的一项研究中,北海道大学,FUJIFILM公司与国家先进工业科学技术研究院(AIST)的合作研究小组成功培养了对替莫唑胺(TMZ)具有抗药性的人GIC,该药物是用于治疗的标准药物胶质母细胞瘤。接下来,他们使用Fujifilm的化合物库进行了高通量药物筛选,以鉴定可以特异性杀死GIC或对其造成伤害的化合物,而不是神经干细胞和星形胶质细胞等正常细胞。使用细胞毒性活性,各种细胞标记物的表达和肿瘤抑制活性作为指标,检查了候选化合物的功效。

化合物10580被成功鉴定为能够杀死GIC或对其造成损害。研究小组确定该化合物抑制线粒体内膜中嘧啶合成的必需酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性。

在分析该化合物的功效时,还发现该化合物降低了GIC中干细胞因子的表达,从而揭示了其分子机制的一部分。此外,将该化合物口服给药于荷瘤小鼠,证实了其强大的抗癌功效。小鼠没有可见的毒性,表明该化合物对正常细胞无毒。

北海道大学化学研究所的Toru Kondo说:“化合物10580是开发抗胶质母细胞瘤和其他复发性癌症药物的有前途的候选者。需要进一步的药物开发系统或可以跨越血脑屏障的10580衍生物的技术开发。”遗传医学负责人。

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