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抗生素拦截细菌包膜的结构单元

对抗危险细菌的箭袋中最后一支箭是备用抗生素达托霉素。它主要用于常规药物由于耐药菌而失效的情况。尽管抗生素是在30年前开发的,但其确切作用方式以前尚不清楚。波恩大学的科学家现在已经破译了这个难题:达托霉素可阻止重要构件进入病原体细胞壁的整合,从而杀死细菌。结果现已发表在《自然通讯》杂志上。

当涉及细菌感染时,抗生素是首选的医疗武器-但它们变得越来越钝。耐药性的数量正在增加,这就是为什么许多抗生素不再有效对抗危险病原体的原因。这些活性物质中的一些旨在用于抵抗细菌的特别严重的感染。一个例子是达托霉素,它于2003年在美国和2006年在德国推出。它用于治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐肠球菌的感染。

波恩大学药物微生物研究所和德国感染研究中心(DZIF)的Tanja Schneider教授解释说:“尽管达托霉素是在30年前发现的,但直到现在,确切的作用方式仍然难以捉摸。”关于这种抗生素如何攻击和杀死细菌有不同的理论。其中之一是达托霉素会穿透细菌的包膜并导致钾外流,并最终导致细菌死亡。施奈德教授研究小组的主要作者之一安娜·穆勒博士说:“没人知道达托霉素实际上是如何工作的。”

跨学科研究团队

来自医学,药理学和物理化学领域的跨学科团队使用多种科学方法来发现抗生素的作用方式。研究人员首先用发光绿色的荧光染料标记达托霉素。这使他们能够在高分辨率显微镜下准确跟踪抗生素对接葡萄球菌细胞的位置。Schneider教授的另一位主要作者兼同事Fabian Grein博士说:“达托霉素在新细胞壁刚刚合成的区域与细菌结合。”

就像在构建套件中一样,细菌细胞壁是由许多构件组装而成的。研究人员对葡萄球菌和合成产生的细菌壁进行了进一步分析,结果显示,其中的两个构建基对于达托霉素的作用尤其重要:中央细胞壁构建基“脂质II”和膜脂质磷脂酰甘油(PG) 。施耐德说:“脂质II和PG的结合是细菌的致命弱点。”这正是达托霉素发挥作用的地方:抗生素捕获了这些重要的组成部分,并阻止了细胞壁的进一步构建。结果,细菌细胞壁变得不稳定,导致包括钾在内的各种离子流出。”

波恩大学生物物理化学系的Ulrich Kubitscheck博士评论说:“我们能够证明达托霉素是如何工作的以及它对接的分子靶标结构如何。”这是进一步优化达托霉素的重要前提。由于无法将新的活性物质开发到与抗生素抗药性所需的程度,因此研究人员正在致力于使用不同活性物质的联合疗法。施耐德教授说:“该策略是用作用不同的武器来瞄准已经抵抗的细菌。”但是,这仅在已知作用方式和抗生素靶标的情况下才有效。

该研究是在波恩和蒂宾根大学的跨地区合作研究中心TRR261“抗生素细胞图-抗生素作用和产生的细胞机制”中进行的,该研究中心由德国研究基金会(DFG)资助。德国感染研究中心也参与其中。施耐德说:“只有通过这种跨学科的合作,我们才能够迈出决定性的一步,并解决了科学已经思考了30年的难题。”

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