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神经退行性疾病的特征是DNA三联体重复序列的扩增

马萨诸塞州MEDFORD / SOMERVILLE(2020年1月6日)-塔夫茨大学的科学家们发现了一种分子机制,可以逆转导致Friedreich共济失调的遗传缺陷,这种神经退行性疾病使受害者的行走变得困难,感觉丧失。脊髓神经组织退化导致手臂和腿部以及语言受损。研究人员今天在《美国国家科学院院刊》上报告说,导致这种疾病的遗传异常-三个字母的DNA序列的多次重复-可能会通过增强使活组织中重复序列收缩的自然过程而被逆转。

弗里德里希(Friedreich)共济失调是一种遗传疾病,是由FXN基因中三个字母的遗传序列(GAA)扩大重复存在而引起的,该序列编码frataxin,即线粒体正常功能所需的蛋白质-细胞的“电池”维持所有其他电池功能运行所需的燃料。健康的人通常有8到34个GAA重复序列,携带者有35到70个重复序列,而表现出疾病症状的个体有70多个-通常有数百个重复序列。随着DNA重复次数的增加,细胞变得越来越难以“读取” FXN基因并产生线粒体所需的蛋白质,而线粒体又会停止正常发挥作用。40,000个人中有一个患有这种情况。

塔夫茨大学艺术与科学学院生物学系教授兼系主任谢尔盖·米尔金(Sergei Mirkin)说:“ DNA从字面上重复了整个过程。”“它们还会引起周围DNA的其他突变,或者使染色体变得极易碎,破碎或重新排列。如果我们能够将组织中的DNA重复收缩到健康人所能达到的水平,我们也许能够稳定DNA并减少疾病的影响。”

众所周知,在患者的组织中,GAA重复序列不稳定并且会不断膨胀和收缩。了解GAA重复扩张和收缩(尤其是收缩)的机制,对于制定与当前无法治愈的疾病作斗争的策略非常重要。尽管该机制的确切细节在很大程度上尚不清楚,但有关DNA重复序列如何收缩的理论已经发展了许多。为了查明实际机制,该研究的作者开发了一种酵母实验系统(Saccharormyces cerevisiae),以定量测量不同干预措施对DNA重复序列收缩的影响,发现收缩通常发生在DNA复制过程中,在所谓的“滞后链合成”过程中。

复制两条DNA链时,一条链以连续方式复制,而另一条必须由缝合在一起的较小碎片组装而成。之所以称其为落后链,是因为其较复杂的合成限制了DNA复制的速率。

塔夫茨大学的研究人员发现,重复序列的收缩取决于DNA重复序列沿着落后链形成不寻常的三螺旋DNA结构的能力。DNA的正常结构是双螺旋,由两条互相缠绕的链组成。相反,三重螺旋由缠绕成螺旋形扭曲的三股线组成。

由于复制机制跨过滞后链,因此无法轻易绕过重复序列形成的三链体。当复制机制跳过此三重螺旋障碍时,复制的DNA链最终以较少的GAA重复序列结束。

Mirkin实验室的研究生,这项研究的第一作者,Alexandra Khristich说:“尽管在酵母模型中发现了这些结果,但它们的确为我们提供了Friedreich共济失调中DNA重复不稳定的机制的线索。”“我希望我们的发现将成为潜在发展治疗策略的起点,该策略将使患者组织中的DNA重复收缩达到平衡”

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