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研究人员发现SARS-CoV-2 Spike蛋白的潜在新治疗靶标

COVID-19大流行促使人们对SARS-CoV-2 Spike蛋白在感染过程中如何附着在人体细胞上进行大量研究,因为该知识可用于设计疫苗和治疗剂。现在,一组科学家发现了Spike蛋白上的其他位置,这些位置不仅可以帮助解释某些突变如何使新兴变异更具感染力,而且还可以用作治疗干预的其他目标。

“正在进行大量研究,以检查棍状SARS-CoV-2 Spike蛋白末端的受体结合结构域(RBD)如何与人体细胞上的ACE2受体结合,但对发生的其他变化知之甚少由于这种附着,Spike蛋白中的蛋白质被释放出来。”宾夕法尼亚州立大学化学副教授Ganesh Anand说。“我们已经在Spike蛋白上进一步发现了对SARS-CoV-2感染至关重要的'热点',并且可能是RBD以外的新型治疗靶标。”

Anand和他的同事使用了一种称为酰胺氢-氘交换质谱(HDXMS)的过程来可视化SARS-CoV-2 Spike蛋白与ACE2受体结合时发生的情况。HDXMS使用重水或氘化氢(D2O)(一种由重氢或氘形成的水的天然存在的非放射性同位素)作为作图蛋白的探针。在这种情况下,研究小组将SARS-CoV-2 Spike蛋白和ACE2受体置于重水中,并获得了ACE2在Spike蛋白上的足迹。

“如果将Spike蛋白和ACE2受体放入用D2O制成的溶液中,则与它们的内部相比,这两种蛋白的表面和更多的松散区域将更容易将氢交换为氘。” “并且可以从几乎看不到氘且仅检测到正常氢的区域中轻松鉴定出每种蛋白质在结合伴侣上的足迹。”

研究小组使用这种技术确定,Spike蛋白和ACE2受体的结合对于弗林蛋白酶样蛋白酶(一种人类酶家族)来说是必需的,这种蛋白酶可以切断Spike蛋白的称为S1亚基的尖端,病毒感染细胞的下一步。调查结果于2月8日发表在《eLife》杂志上。

阿南德说:“病毒表面的长钉蛋白可以旋转并搜索并锁定在ACE2受体上。” “ ACE2可以比喻成握住发丝的手-Spike蛋白簇。与Spike的结合稳定了它,因此可以用弗林蛋白酶蛋白酶剪刀将其剪切。弗林蛋白酶蛋白酶将蛋白剪下来后,剩下的部分就是S2亚基。与细胞膜融合的东西,可以进入细胞。”

Anand指出,研究人员已经学到了很多有关Spike蛋白和ACE2受体如何结合的知识,但是直到现在,还没有人知道这种结合如何将信息传递给弗林蛋白酶以切割该蛋白。他解释说,这种现象称为变构,意为“远距离行动”。

他说:“我们的发现表明,ACE2受体与SARS-CoV-2 Spike蛋白的结合会引起远距离变化,并变构地增强远端S1 / S2裂解位点的蛋白酶切割。”

阿南德说,研究人员目前只专注于阻断Spike蛋白与ACE2受体结合的治疗剂。

他说:“在本文中,我们建议这不是可以针对的唯一漏洞。” “也许弗林蛋白酶切割所必需的S1 / S2切割可以作为对该病毒的抑制疗法的新靶标。这项研究还可以帮助解释新兴变异体中的突变如何改变ACE2结合的动力学和变构性,从而潜在地增加传染性SARS-CoV-2病毒”。

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